Bereits in historischer Zeit führte in das Defereggental ein einfacher Karrenweg, der den Transport des hier abgebauten Erzes ermöglichte.

Um 1900 ist diese Straße soweit ausgebaut worden, dass sie für den beginnenden Autoverkehr tauglich war. Seit den 1920er Jahren existiert ein regelmäßiger Omnibusverkehr ins Tal (heute Postautobusse).

Nach der Hochwasserkatastrophe von 1965 mussten manche Bereiche der Straße nicht nur komplett saniert, sondern überhaupt neu trassiert werden. Damals entstanden die Galerie und der Tunnel in der Mellitzklamm.

Der größte Schutzbau gegen verschiedene Naturgefahren ist die Erlachgalerie in Hopfgarten mit einer Gesamtlänge von 1,1 km, die im Jahre 2006 für den Verkehr freigegeben wurde.

Das Defereggental ist nicht nur über das Iseltal, sondern seit 1974 auch von Südtirol aus über den 2052 m hohen Stallersattel mit dem Auto erreichbar.

Über das Klammljoch (2289 m) führt ebenfalls von Südtirol ins innerste Defereggental ein Fahrweg, der jedoch für den allgemeinen PKW-Verkehr gesperrt ist.

Alle anderen Übergänge, die im Defereggental zumeist „Törl“ genannt werden, sind nur zu Fuß passierbar und liegen weit über 2000 m. Sie hatten in historischer Zeit als Verbindung zu den Nachbartälern große Bedeutung, als man sich fast ausschließlich zu Fuß fortbewegte. Heute werden sie hauptsächlich von Bergwanderern begangen.